Benzodiazepine — Drug Interactions

Known pharmacological interactions based on scientific literature

Depressiva17 interactions

This information is based on scientific literature and is for educational purposes only. It does not replace medical advice.

sub:methadonCritical Risk

Häufigste Todesursache in der Opioid-Substitutionstherapie

Methadon ist ein vollsynthetischer μ-Opioid-Agonist mit langer, inter-individuell stark variabler Halbwertszeit (15–60h). Methadon blockiert zusätzlich hERG-Kaliumkanäle und kann die QT-Zeit verlängern (Torsades-de-Pointes-Risiko). Benzodiazepine potenzieren die GABA-A-vermittelte ZNS-Depression. Die Kombination ist epidemiologisch die häufigste Kombination bei Todesfällen in der Opioid-Substitutionstherapie. Die variable Methadon-Halbwertszeit macht Akkumulationsrisiken über Tage schwer kalkulierbar.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus + hERG-Kanal-Blockade mit QT-Verlängerung (Methadon) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = synergistische Atemdepression + kardiale ArrhythmienMethadon hat eine lange, variable Halbwertszeit (15–60h) — das Atemdepressionsrisiko kann sich über Tage erstrecken

Harm Reduction

• Die Kombination ist die am besten dokumentierte Todesursache in der Opioid-Substitutionstherapie — epidemiologische Studien zeigen ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko.
• Substitutionspatienten sollten über das Benzodiazepin-Risiko explizit aufgeklärt werden — der Beigebrauch von Benzodiazepinen ist ein häufiger Risikofaktor.
• Naloxon-Notfallset bereithalten. Bei verlangsamter Atmung oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

Wikner BN et al. – Methadone-benzodiazepine mortality risk FDA – Opioids and Benzodiazepines Boxed Warning

sub:o-dsmtCritical Risk

Lebensbedrohlich: Potenter Opioid-Metabolit + Benzodiazepin

O-Desmethyltramadol (O-DSMT) ist der aktive Opioid-Metabolit von Tramadol mit signifikant höherer μ-Opioid-Rezeptor-Affinität als die Muttersubstanz. Im Gegensatz zu Tramadol hat O-DSMT minimale SERT-Hemmung — das Risikoprofil ist primär opioidartig. Die Kombination mit Benzodiazepinen folgt dem klassischen Opioid-Benzodiazepin-Atemdepressionsrisiko. O-DSMT wird als Research Chemical vertrieben und unterliegt keiner pharmazeutischen Standardisierung — Dosierungsfehler sind durch variable Reinheit wahrscheinlich.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus (O-DSMT, aktiver Tramadol-Metabolit mit höherer Opioid-Affinität als Tramadol) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = synergistische AtemdepressionO-DSMT hat im Gegensatz zu Tramadol nur minimale SERT-Hemmung — das Risikoprofil ist primär opioidartig, nicht serotonerg

Harm Reduction

• O-DSMT ist ein potenterer Opioid-Agonist als Tramadol — das Opioid-Benzodiazepin-Atemdepressionsrisiko ist voll anwendbar.
• Als Research Chemical ohne pharmazeutische Qualitätskontrolle ist die Dosierung unsicher — die Kombination mit Benzodiazepinen in unkontrollierter Dosierung ist lebensbedrohlich.
• Naloxon kann die Opioidwirkung antagonisieren. Bei verlangsamter Atmung sofort Notruf 112.

Gillen C et al. – O-DSMT pharmacology FDA – Opioids+Benzodiazepines Boxed Warning

FentanylCritical Risk

Lebensbedrohlich: Atemdepression durch doppelte ZNS-Hemmung

Fentanyl ist ein hochpotenter μ-Opioid-Agonist, der den Atemantrieb im Hirnstamm unterdrückt. Benzodiazepine potenzieren die GABAerge Hemmung, was den Atemantrieb zusätzlich reduziert. Diese Kombination ist die weltweit häufigste Ursache für substanzbezogene Todesfälle. Bereits geringe Mengen beider Substanzen können zu tödlicher Atemdepression führen, insbesondere bei opioidnaiven Personen.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus (Fentanyl) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = synergistische AtemdepressionBeide Substanzen senken den Atemantrieb über unterschiedliche Mechanismen — die Kombination ist überadditiv

Harm Reduction

• Diese Kombination wird von der FDA, der EMA und der WHO als potenziell letal eingestuft.
• Bei Bewusstlosigkeit oder verlangsamter Atmung sofort Notruf 112 — Naloxon kann die Opioidwirkung antagonisieren, hebt aber die Benzodiazepinwirkung nicht auf.
• Synergistische Atemdepression kann verzögert eintreten und im Schlaf tödlich verlaufen.

FDA Drug Safety Communication – Opioids and Benzodiazepines Jones CM et al. – Pharmaceutical overdose deaths, United States, 2010

HeroinCritical Risk

Lebensbedrohlich: Synergistische Atemdepression

Heroin (Morphin-Prodrug) und Benzodiazepine hemmen den Atemantrieb über komplementäre Mechanismen. Benzodiazepine sind bei vielen opioidbedingten Todesfällen als Kofaktor nachweisbar. Die Wirkungsverstärkung ist überadditiv — selbst moderate Einzeldosen können in Kombination zu tödlicher Atemdepression führen.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus + GABA-A-Potenzierung = synergistische Hemmung des Atemzentrums

Harm Reduction

• Benzodiazepine sind in einem erheblichen Anteil opioidbedingter Todesfälle als Kofaktor nachweisbar.
• Die Kombination ist besonders gefährlich bei Toleranzverlust nach Abstinenzphasen.
• Naloxon sollte bei Verdacht auf Opioidüberdosis sofort verabreicht werden — es hebt die Benzodiazepinwirkung nicht auf.

FDA – Opioids and Benzodiazepines Park TW et al. – Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose

OxycodonCritical Risk

Lebensbedrohlich: Additive Atemdepression

Oxycodon und Benzodiazepine hemmen den Atemantrieb über unterschiedliche, komplementäre Mechanismen. Die Kombination ist eine häufige Ursache für arzneimittelbezogene Todesfälle. Die FDA und die EMA empfehlen, diese Substanzkombination zu vermeiden.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus + GABA-A-Potenzierung = synergistische Hemmung des Atemzentrums

Harm Reduction

• FDA und EMA warnen explizit vor der Verschreibung dieser Kombination.
• Das Risiko steigt bei höheren Dosen, langer Anwendungsdauer und bei Opioid-naiven Personen.
• Bei verlangsamter Atmung oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

FDA Drug Safety Communication – Opioids and Benzodiazepines Sun EC et al. – Association of concurrent opioid and benzodiazepine prescriptions with overdose

sub:hydrocodonCritical Risk

Lebensbedrohlich: Atemdepression durch Opioid + Benzodiazepin

Hydrocodon ist ein halbsynthetisches Opioid mit μ-Opioid-Agonismus. Die Kombination mit Benzodiazepinen folgt dem seit den FDA-Boxed-Warnings von 2016 bekannten Muster: synergistische Atemdepression über komplementäre Mechanismen. Hydrocodon wird über CYP2D6 zu Hydromorphone metabolisiert — CYP-Interaktionen können die Opioidexposition verändern.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus (Hydrocodon) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = synergistische Atemdepression

Harm Reduction

• FDA Boxed Warning besteht für die Kombination von Opioidanalgetika und Benzodiazepinen.
• Das Atemdepressionsrisiko ist bei Toleranzverlust nach Abstinenzen besonders hoch.
• Bei verlangsamter Atmung (<8/min) oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

FDA – Opioids and Benzodiazepines Boxed Warning

GBLCritical Risk

Lebensbedrohlich: Doppelte GABAerge Potenzierung

GBL (umgewandelt zu GHB) aktiviert GABA-B-Rezeptoren, Benzodiazepine potenzieren GABA-A-Rezeptoren. Die doppelte GABAerge Aktivierung über verschiedene Rezeptorsubtypen führt zu synergistischer ZNS-Depression mit Risiko für Koma und Atemdepression.

Mechanism

GABA-B-Agonismus (GBL→GHB) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = mehrkanalige GABAerge Überaktivierung

Harm Reduction

• Die Kombination verschiedener GABAerger Substanzklassen (GABA-A + GABA-B) ist besonders gefährlich durch den synergistischen Effekt.
• Bewusstlosigkeit kann sehr abrupt eintreten — Aspiration bei gleichzeitigem Erbrechen ist ein Hauptrisiko.
• Bei Bewusstlosigkeit oder Atemdepression sofort Notruf 112.

Wood DM et al. – GHB pharmacology

Alkohol / EthanolHigh Risk

Schwere ZNS-Depression: Synergistische Atemdepression und Aspirationsrisiko

Benzodiazepine und Ethanol potenzieren beide die GABAerge Neurotransmission am GABA-A-Rezeptor, allerdings über unterschiedliche Bindungsstellen (Benzodiazepin-Bindungsstelle vs. Neurosteroid/Ethanol-Bindungsstelle). Die resultierende überadditive GABAerge Depression führt zu schwerer Sedierung, Ataxie, motorischer Beeinträchtigung, anterograder Amnesie, Bewusstlosigkeit, Atemdepression und Aspirationsrisiko. Diese Kombination ist die weltweit häufigste Ursache ungeplanter substanzbezogener Notaufnahme-Aufnahmen.

Mechanism

GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin: positive allosterische Modulation) + GABA-A-Potenzierung + NMDA-Antagonismus (Ethanol) = überadditive GABAerge DepressionKreuzverstärkung am gleichen Rezeptor (GABA-A) mit unterschiedlichen Bindungsstellen

Harm Reduction

• Die Fachliteratur beschreibt diese Kombination als eine der häufigsten Ursachen für substanzbezogene Atemdepression und Notaufnahme-Aufnahmen.
• Auch bei bereits etablierter Toleranz gegenüber einer der beiden Substanzen bleibt das Risiko der Kombinationsintoxikation bestehen.
• Bei Bewusstlosigkeit stabile Seitenlage und sofort Notruf 112 — Aspirationsprophylaxe ist lebenswichtig.

WHO – Benzodiazepine Interactions Wikipedia – Benzodiazepine

KratomHigh Risk

Additive Atemdepression: ZNS-Depressiva-Kombination

Kratom enthält Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin, die als partielle μ-Opioid-Rezeptor-Agonisten wirken. Benzodiazepine potenzieren GABA-A-Rezeptoren. Die Kombination folgt dem Opioid-Benzodiazepin-Atemdepressionsrisiko. Die Pharmakokinetik von Kratom ist variabel (sortenabhängig, standardisiert verfügbar) und das individuelle Risiko schwer kalkulierbar.

Mechanism

GABA-A-Modulation + μ-Opioid-Agonismus = additive Atemdepression

Harm Reduction

• Kratom wird als pflanzlich und sicher vermarktet — die opioidartige Pharmakologie erzeugt aber in Kombination mit Benzodiazepinen ein reales Atemdepressionsrisiko.
• Die Variabilität der Kratom-Zusammensetzung macht die Dosierung in Kombination mit Benzodiazepinen besonders unberechenbar.
• Bei verlangsamter Atmung oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

FDA – Kratom Safety Information PsychonautWiki – Kratom Interactions

MorphinHigh Risk

Lebensbedrohlich: Synergistische Atemdepression

Morphin ist ein potenter μ-Opioid-Agonist, der den Atemantrieb im Hirnstamm unterdrückt. Benzodiazepine potenzieren die GABAerge Hemmung über GABA-A-Rezeptoren. Die synergistische Atemdepression über komplementäre Mechanismen (Opioid-Rezeptor + GABA-A-Rezeptor) ist die häufigste Ursache für opioidassoziierte Todesfälle in Krankenhäusern. Die FDA Boxed Warning gilt für alle Opioid-Benzodiazepin-Kombinationen.

Mechanism

μ-Opioidrezeptor-Agonismus + GABA-A-Potenzierung = additive zentrale Atemdepression

Harm Reduction

• Die FDA Boxed Warning (2016) gilt für diese Kombination — sie ist die häufigste Ursache innerklinischer opioidassoziierter Todesfälle.
• Naloxon kann die Opioidwirkung antagonisieren, hebt aber die Benzodiazepinwirkung nicht auf — Flumazenil ist bei schwerer Benzodiazepine-Intoxikation verfügbar.
• Bei verlangsamter Atmung (<8/min) oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

FDA Drug Safety Communication – Opioid-Benzodiazepine Interactions Park et al. – Benzodiazepine prescribing and opioid overdose mortality

GHBHigh Risk

Lebensbedrohlich: Synergistische GABAerge Atemdepression

GHB wirkt primär als GABA-B-Agonist und beeinflusst zusätzlich GABA-A-Rezeptoren in höheren Konzentrationen. Benzodiazepine sind positive allosterische Modulatoren am GABA-A-Rezeptor. Die Kombination aktiviert beide GABAergen Rezeptorsysteme (GABA-A und GABA-B) gleichzeitig und führt zu einer synergistischen ZNS-Depression. Das Risiko für tiefe Bewusstlosigkeit, Atemdepression und Aspiration ist erheblich erhöht.

Mechanism

GABA-B-Agonismus (GHB) + GABA-A-Allosterische Modulation (Benzodiazepin) = synergistische GABAerge ZNS-Depression

Harm Reduction

• Die Kombination von GHB und Benzodiazepinen aktiviert beide GABAergen Rezeptorsysteme gleichzeitig und ist in der Fachliteratur als häufige Todesursache bei GHB-assoziierten Notfällen dokumentiert.
• Die enge therapeutische Breite von GHB macht die Kombination mit weiteren ZNS-Depressiva besonders schwer kalkulierbar — die Grenze zwischen Bewusstlosigkeit und Atemstillstand ist schmal.
• Bei Bewusstlosigkeit: Stabile Seitenlage herstellen und sofort den Notruf (112) kontaktieren. Es besteht akute Aspirationsgefahr.

Wood et al. – Gamma-hydroxybutyrate (GHB) and its prodrugs EMCDDA – GHB/GBL Drug Profile

sub:codeinHigh Risk

Atemdepression: Opioide und Benzodiazepine

Codein ist ein Prodrug, das hepatisch über CYP2D6 zu Morphin umgewandelt wird. Die Opioidwirkung variiert inter-individuell stark: CYP2D6-Ultra-Rapid-Metabolizer (6–10% der europäischen Bevölkerung) konvertieren mehr Codein zu Morphin und haben ein erhöhtes Opioidexpositionsrisiko. Die Kombination mit Benzodiazepinen folgt dem FDA-Boxed-Warning-Muster für Opioid-Benzodiazepin-Kombinationen. Codein ist in freiverkäuflichen Hustenmitteln verfügbar — die Interaktion wird häufig nicht erkannt.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus via Morphin (Codein ist Prodrug, CYP2D6-abhängig) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = synergistische AtemdepressionCYP2D6-Ultra-Rapid-Metabolizer konvertieren Codein schneller zu Morphin — das Atemdepressionsrisiko ist bei diesen Personen erhöht

Harm Reduction

• Auch niedrig dosiertes Codein (z. B. aus Hustensaft) kann in Kombination mit Benzodiazepinen zu relevanter Atemdepression führen — insbesondere bei CYP2D6-Ultra-Rapid-Metabolizern.
• Die FDA Boxed Warning für Opioid+Benzodiazepin-Kombinationen gilt auch für Codein.
• Bei verlangsamter Atmung (<8/min) oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.

FDA – Opioids+Benzodiazepines Boxed Warning Kirchheiner J et al. – CYP2D6 polymorphism and codeine

PregabalinHigh Risk

Verstärkte ZNS-Depression und Atemdepression

Pregabalin und Benzodiazepine wirken über unterschiedliche, aber konvergierende Mechanismen ZNS-depressiv. Die Kombination ist mit erhöhtem Risiko für Atemdepression, übermäßige Sedierung und Stürze verbunden. Beide Substanzen haben Abhängigkeitspotenzial.

Mechanism

α2δ-Calciumkanal-Bindung (Pregabalin) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = additive ZNS-Depression

Harm Reduction

• In der klinischen Praxis wird vor der gleichzeitigen Verschreibung gewarnt — bei nicht-medizinischem Gebrauch ist das Risiko weniger kontrollierbar.
• Das Atemdepressionsrisiko ist besonders hoch bei zusätzlicher Opioideinnahme (Trias).
• Bei zunehmender Sedierung und verlangsamter Atmung sofort ärztliche Hilfe suchen.

Schifano F – Gabapentinoids misuse EMA – Pregabalin assessment report

sub:tianeptinHigh Risk

Additive ZNS-Depression durch Opioid-GABAerge Potenzierung

Die μ-Opioid-Wirkung von Tianeptin in Kombination mit der GABAergen Potenzierung durch Benzodiazepine führt zum gleichen Mechanismus wie bei klassischen Opioid-Benzodiazepin-Kombinationen: synergistische Atemdepression.

Mechanism

μ-Opioid-Agonismus (Tianeptin) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = additive Atemdepression

Harm Reduction

• Tianeptin wird oft nicht als Opioid erkannt — die Wechselwirkung mit Benzodiazepinen folgt aber dem Opioid-Benzodiazepin-Risikoprofil.
• Bei Sedierung, verlangsamter Atmung oder Bewusstlosigkeit sofort Notruf 112.
• Naloxon kann bei Tianeptin-Überdosis wirksam sein, da Tianeptin über μ-Opioid-Rezeptoren wirkt.

Gassaway MM et al. – Tianeptin pharmacology

sub:suboxoneHigh Risk

Atemdepression trotz Partialagonismus

Obwohl Buprenorphin (Wirkstoff in Suboxone) als partieller μ-Opioid-Agonist einen Ceiling-Effekt bei der Atemdepression hat, kann die Kombination mit Benzodiazepinen diesen Schutzmechanismus teilweise aufheben. Benzodiazepine sind bei einem erheblichen Anteil der Buprenorphin-assoziierten Todesfälle als Kofaktor nachweisbar.

Mechanism

μ-Opioid-Partialagonismus + κ-Opioid-Antagonismus (Buprenorphin/Suboxone) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin)

Harm Reduction

• Der Ceiling-Effekt von Buprenorphin bei der Atemdepression bietet keinen vollständigen Schutz bei gleichzeitiger Benzodiazepineinnahme.
• Substitutionspatienten sind häufig polyvalent abhängig — die Kombination ist in der Substitutionstherapie ein bekanntes Risiko.
• FDA Black-Box-Warnung besteht für die Kombination Buprenorphin + Benzodiazepine.

FDA – Buprenorphine and benzodiazepines Häkkinen M et al. – Buprenorphine-related deaths

sub:kavaModerate Risk

Verstärkte GABAerge Sedierung

Kavalactone modulieren GABA-A-Rezeptoren und blockieren Natriumkanäle. Benzodiazepine potenzieren die GABA-A-Wirkung. Die Kombination führt zu verstärkter Sedierung und motorischer Beeinträchtigung. Die genaue Interaktion ist pharmakologisch nicht vollständig charakterisiert.

Mechanism

GABA-A-Modulation + Natriumkanal-Blockade (Kava) + GABA-A-Potenzierung (Benzodiazepin) = additive GABAerge Wirkung

Harm Reduction

• Die Kombination verstärkt die sedierende Wirkung — Fahrtüchtigkeit und kognitive Leistungsfähigkeit sind beeinträchtigt.
• Das hepatotoxische Potenzial von Kava sollte bei gleichzeitiger Einnahme hepatisch metabolisierter Benzodiazepine berücksichtigt werden.
• Bei übermäßiger Sedierung oder Ataxie ärztliche Abklärung.

Sarris J et al. – Kava-kava in anxiety Teschke R – Kava hepatotoxicity

CBDModerate Risk

CYP-Hemmung kann Benzodiazepin-Plasmaspiegel erhöhen

CBD ist ein klinisch relevanter CYP3A4-Inhibitor. Viele Benzodiazepine werden über CYP3A4 metabolisiert (Alprazolam, Midazolam, Triazolam, Diazepam teilweise). Die Hemmung kann zu erhöhten Benzodiazepinspiegeln und verstärkter Sedierung, Ataxie und Atemdepressionsrisiko führen. Lorazepam und Oxazepam werden über Glucuronidierung abgebaut und sind weniger betroffen.

Mechanism

CYP3A4-Inhibition (CBD) kann den Metabolismus von CYP3A4-abhängigen Benzodiazepinen (Alprazolam, Midazolam, Diazepam) verlangsamenAdditive sedierende Wirkung über unterschiedliche Mechanismen

Harm Reduction

• Hochdosiertes CBD (>100 mg/Tag) kann die Wirkung von CYP3A4-abhängigen Benzodiazepinen (Alprazolam, Midazolam) verstärken.
• Lorazepam und Oxazepam werden nicht über CYP3A4 abgebaut und sind weniger betroffen.
• Bei verstärkter Sedierung, Schwindel oder Ataxie die Benzodiazepin-Dosis nicht eigenständig anpassen — ärztliche Rücksprache halten.

Nasrin S et al. – CBD CYP inhibition Morrison G et al. – CBD interaction with clobazam

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